Origine génétique

Chromosomes, ADN, gènes, nucléotides, ARN et protéines

Chaque cellule composant notre corps possède 23 paires de chromosomes : 22 paires de chromosomes homologues et une paire de chromosomes sexuels. Cette 23e paire comporte deux chromosomes X chez les femmes et un chromosome X et un chromosome Y chez les hommes.

L’ensemble des chromosomes est propre à chaque individu. Ils sont porteurs des gènes qui composent l’ADN (Acide DésoxyriboNucléique) et déterminent son identité (non seulement le sexe, mais aussi la couleur de ses yeux, de ses cheveux, etc.). L’ensemble peut être représenté sous une forme de carte, appelée caryotype, où les différents chromosomes sont présentés par paires, avec leur homologue.

L’ADN porté par les gènes se compose de quelques 3 milliards d’éléments appelés nucléotides allant par paires. On distingue 4 types de nucléotides, qui sont comme les 4 lettres de l’alphabet de l’ADN, éléments du code génétique : l’Adénine (notée A), la Thymine (T), la Cytosine (C) et la Guanine (G) ; A est toujours associée à T, et C à G. Toutes ces paires sont disposées en une double chaîne, formant une double hélice.

Chaque gène est donc composé d’une chaîne de nucléotides. Ces chaînes peuvent comporter des répétitions continues d’un même motif composé de 1 à 10 nucléotides. Par exemple, la répétition d’un même élément (ex. AAA…AAA), ou d’une paire d’éléments (ex. CGCG…CGCG) ou encore d’un triplet (ex. CGGCGG…CGGCGG) ou même d’un quadruplet (non naturel). Une telle séquence constitue une information, un message, qui, pour être utile, doit pouvoir être interprétée. Et pour être interprétée, elle doit être compréhensible. L’ADN est en effet transcrit en ARN (Acide RiboNucléique), qui lui-même est traduit en protéines. Lesquelles sont indispensables au développement du corps humain.

Origine du syndrome X fragile

Chez les porteurs du syndrome X fragile, on a observé qu’un des gènes du chromosome X, appelé FMR1 (pour Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1), présente une répétition anormale et instable d’un triplet de nucléotides CGG (pour les spécialistes : en position Xq27.3 du gène). Cette répétition anormale rend la traduction de ce gène en ARN impossible, et donc la production correspondante d’une protéine que l’on a baptisée FMRP (pour Fragile X Messenger Ribonucleoprotein). Or cette protéine joue un rôle essentiel dans le développement du cerveau, au niveau des liaisons entre les synapses et donc la mise en place des circuits neuronaux. L’absence de cette protéine dans le cas du syndrome X fragile explique que le cerveau ne se développe pas correctement, avec pour conséquence la déficience intellectuelle de la personne concernée.

L’expression du syndrome nécessite toutefois une méthylation complète du gène FMR1, qui résulte d’une modification chimique de l’ADN le rendant inactif.

Dans la population générale, le nombre de répétitions CGG du gène FMR1 est d’environ 30, sans dépasser 45. Dans le cas du syndrome du X fragile, on distingue trois cas :

• entre 45 et 54 répétitions du triplet CGG, on parle de zone grise ou Gray zone, terme qui indique que les études n’ont pas encore permis de déterminer avec certitude la situation exacte des personnes concernées ;
• entre 55 et 200 répétitions, on parle d’une prémutation ;
• au-delà de 200 répétitions, on parle d’une mutation complète, car il se produit une extinction du gène FMR1, à l’origine du syndrome X fragile.

A noter que les sexes ne sont pas égaux devant le syndrome X fragile. Pour en savoir plus, cliquez ici.

Prémutation X fragile

Chez le porteur d’une prémutation, comme dans le cas de la zone grise, il n’y a pas de signe clinique (symptôme) apparent. Mais on constate une production amplifiée d’ARN, ce qui semble être la cause du syndrome du tremblement-ataxie lié au X fragile (FXTAS – Fragile X Tremor Ataxia Syndrome) dont peuvent être affectés les personnes âgées prémutées. Les femmes porteuses de la prémutation sont en outre susceptibles d’être affectées par une insuffisance ovarienne précoce liée au X fragile (FXPOI – Fragile X Primary Ovarian Insufficiency).

La plupart des porteurs de la prémutation ont des niveaux normaux de FMRP, toutefois ce n‘est pas le cas pour tous. Si nous définissons le X fragile comme un syndrome de caractéristiques physiques, cognitives et comportementales liées à un niveau insuffisant de FMRP, il est aussi possible d’être atteint du syndrome dès la prémutation : des rapports d’étude de cas décrivent des individus porteurs d’une prémutation avec des niveaux bas de FMRP et qui ont les caractéristiques du syndrome du X fragile. Le taux insuffisant de la protéine FMRP n’est pas seul en cause, un taux élevé d’ARNm dans la prémutation semble être associé au disfonctionnement du cerveau et aux syndromes FXTAS et FXPOI.